アメリカ合衆国のエージェントである主人公レオンを操作し、謎の群集から少女の救出を目指すサバイバルホラー。新しいカメラ視点の採用やゾンビとは異なるタイプの敵の出現など、旧作と比べてゲームシステムの大幅な変更を行っている。

   ラクーンシティの消滅から6年後の2004年秋、『バイオハザード2』で新米警官だった彼は米国のエージェントとなって、誘拐された大統領の娘を救出すべく、ヨーロッパにある小さな山間の村に派遣される。

   情報を求めて訪れた村でレオンを出迎えたのは、狂気と悪意に満ちた異様な人の群れ。いきなり襲撃を受けた彼は応戦するが、人々は銃弾を受けてもひるまない体と人とは思えぬ怪力を持っていた。レオンはラクーンシティの悪夢を思い出すが、村の奥にはゾンビとは異なる新しい恐怖が待っている。

   フルモデルチェンジを果たした本作は、プレイヤーの背後から追従するビハインドカメラを採用して、より緊張感のあるプレイを実現。そのほか、武器操作では銃を構えた後にレーザーサイトを使って狙い撃ちが可能になったり、ボタンひとつで様々な行動が可能になるアクションボタンを採用するなど、多彩なアクションが展開される。（Rei from Chiba）